ANTIHISTAMINICOS

Los antihistamínicos H, son fármacos que antagonizan las acciones de la histamina derivadas de la activación de dicho receptor. Se describen como antagonistas competitivos reversibles, aunque actualmente se sabe que algunos de ellos (cetiricina, loratadina) son realmente agonistas inversos de los receptores H, ya que inhiben la activación constitutiva del receptor y lo estabilizan en su conformación inactiva.

Clasificación

Antihistamínicos H, clásicos

Estos fármacos bloquean los receptores H, tanto periféricos como centrales y provocan cierto grado de sedación. Su acción no es completamente selectiva, pues inhiben, en mayor o menor medida, receptores colinérgicos centrales y periféricos, receptores a-adrenérgicos, serotoninérgicos y dopaminérgicos. Como consecuencia, presentan acciones farmacológicas propias del bloqueo de dichos receptores, lo cual puede constituir un factor limitante para su utilización continuada.

La mayoría de ellos conserva el grupo etilamino (-CH₂ –CH₂ –N<) de la cadena lateral de la histamina. A diferencia de esta, que posee un grupo amino primario y un solo anillo aromático, casi todos los antagonistas tienen un grupo amino terciario unido por 1 cadena de 2 o 3 átomos a 2 sustituyentes aromáticos, que dan lugar a las diferentes enatolaminas (difenhidramina, dimenhidrinato, clemastina), etilendiaminas (mepiramina), alquilaminas (clorfeniramina, doxilamina), piperacinas (meclicilina, hidroxicina), fenotiacinas (prometacina), pirrolidinas (triprolidina) y otros (ketotifeno).

Antihistamínicos H, de segunda generación

También denominados antihistamínicos no sedantes, son más selectivos de los receptores H, que los antihistamínicos de primera generación y no atraviesan la BHF. Tienen, por lo tanto, un perfil diferente de efectos adversos y apenas producen sedación. Los antihistamínicos de segunda generación comercializados en España son: acelastina, cetiricina, ebastina, epinastina, levocabastina, levocetiricina, loratadina, mizolastina, olopatadina, rupatadina, terfenadina, y su metabolismo activo, fexofenadina. Algunos autores consideran que podría hablarse de una tercera generación de fármacos anti-H, que son metabolitos activos de los de segunda generación (desloratadina, flexofenadina). Son agentes más potentes, que presentan menos reacciones adversas e interacciones con otros fármacos.

En 2003, se creó un grupo de concenso en Antihistamínicos de Nueva Generación (CONGA) con el apoyo de la British Society for Allergy and Clinical Inmunology, para establecer las características que deberían tener los antihistamínicos H, de tercera generación.

Según estas recomendaciones, ninguno de los antihistamínicos H actuales podrían clasificarse estrictamente en este grupo.

Farmacocinética: Los antihistamínicos H₁ clásicos se absorben bien por vía oral e inician su acción en 15-30 min. Alcanzan concentraciones plasmáticas a las 2-3 horas y la duración de los efectos suele ser de 4-6 horas. Se distribuyen ampliamente por el organismo, atraviesan la BHE por difusión pasiva, llegando a ocupar el 75% de los receptores H₁ centrales.

La mayoría de ellos sufren metabolización hepática y son eliminados por las heces con mayor rapidez en los niños que en los adultos, aunque algunos se eliminan principalmente por vía renal (clorfeniramina).

Los antihistamínicos H de segunda generación presentan una absorción rápida y completa por vía oral, que es facilitada en algunos casos (loratadina) por la presencia de alimentos y dificultad en otros (fexofenadina). Su acción se inicia de 1-2 horas después de la administración, se unen a las proteínas plasmáticas en elevada proporción y prácticamente no atraviesan la BHE, Recientemente, se ha sugerido que los menores efectos centrales de algunos fármacos de este grupo se deberían a su afinidad por la “bomba de expulsión” glucoproteína P, presente en las células endoteliales cerebrales que forman la BHE. Esta utilización del sistema de transporte glucoproteína P puede provocar interacciones farmacocinéticas con otros fármacos. Presentan volúmenes de distribución vaciables, que es bajo en el caso de cetiricina, lo que le confiere una serie de ventajas, como el menor riesgo de toxicidad dependiente de la dosis, máxima variación interindividual en el efecto terapéutico, menor interacción con otros fármacos y menor acumulación del fármaco en los tejidos. La semivida de eliminación de estos fármacos permite dosificarlos una vez al día

Casi, todos son metabolizados en el hígado por las isoenzimas del citocromo P-450 de la subfamilia CYP3A4, y la cetiricina, la fexofenadina y la mizolastina son las que presentan menor tasa de metabolismo. La ebastina, la loratadina, y la terfenadina sufren un importante efecto de primer paso que da lugar a metabolitos activos (carebastina, desloratadina y fexofenadina).

Acciones farmacológicas

Los antihistamínicos H₁ bloquean las acciones de la histamina mediadas por dicho receptor. Algunos de ellos tienen además acciones farmacológicas relacionadas con el bloqueo colinérgico, serotoninérgico y dopaminérgico que pueden producir.

Los antihistamínicos H₁ clásicos producen efectos complejos en el SNC, predominando la acción sedante e hipnótica, con diferencias importantes según el fármaco de que se trate y la susceptibilidad individual del paciente. Este efecto puede interferir en la actividad diaria, pero también puede ser terapéuticamente beneficioso.

Algunos antihistamínicos H₁ presentan propiedades antiinflamatorias y antialérgicas que no pueden explicarse solo por su antagonismo sobre receptores H₁.

La cetiricina es la que presenta mayor actividad antiinflamatoria, si bien hacen falta estudios más exhaustivos para confirmar estas acciones y analizar su repercusión clínica.

Reacciones adversas e interacciones

La reacción adversa más frecuente de los antihistamínicos H₁ clásicos es la sedación, produciendo desde ligera somnolencia hasta sueño profundo. En determinadas circunstancias la sedación producida por los antihistamínicos H₂ clásicos puede ser útil (prurito, dermatitis atópica en los niños, etc.) e incluso es la acción farmacológica buscada, pero interfiere en las actividades diarias de los pacientes.

Otras reacciones adversas relacionadas con su acción sobre el SNC son: cansancio, debilidad, ataxia, hiporreflexia, vértigo, diplopía, visión borrosa, euforia, nerviosismo e insomnio. Estos últimos síntomas excitadores son más frecuentes en niños, mientras que en los ancianos puede aparecer una conducta delirante.

Indicaciones terapéuticas

El empleo de antihistamínicos H₁ es habitual en el tratamiento sintomático de procesos de tipo alérgico, como rinitis, urticaria y dermatitis atópica.

Los ensayos clínicos muestran que con rinitis alérgica estacional experimentan una buena respuesta al tratamiento, mientras en la rinitis alérgica perenne la respuesta es moderada, ya que predomina el componente congestivo En casos, de urticaria aguda son más eficaces en el control del prurito que en el edema (muy eficaces la cetiricina y la mizolastina).

En las dermatitis atópicas y en algunos casos de dermatitis por contacto, los antihistamínicos H₁ reducen eficazmente el prurito, efecto que se relaciona también con su acción sedante, por lo que en este caso se recomienda la utilización de anti-H₁ clásicos o bien de cetiricina. Inhiben también los síntomas agudos de las picaduras de insectos (cetiricina y ebastina).

En las reacciones anafilácticas, en las que intervienen de manera importante mediadores distintos de la histamina, es necesario recurrir a la adrenalina y a los corticoides.